【新闻事件】：今天葛兰素宣布其p38抑制剂Losmapimod在一个急性冠脉综合症的大型三期临床失败。这个叫做LATITUDE-TIMI60的临床设计有些特别，因为风险巨大这个总共有25000人参与的实验分三部分。今天失败的是第一部分，共有3503人参与。中期分析显示试验未能达到一级终点，虽然亚组分析显示一定疗效。根据设计Losmapimod不会继续这个试验的其余部分。

【药源解析】：最近葛兰素连续在超大型临床试验失败，如darapladib的两个大型三期、MAGE-3、lapatinib的创纪录乳腺癌试验、以及刚刚失败的COPD药物Breo的outcome实验。这次Losmapimod没有一次招募所有25000病人是个妙手，但是葛兰素应该反思这两年高密度的大规模临床试验失败是否存在决策的系统偏差，尤其是对风险评估是否需要矫正一下零点。任何新机理药物要在急性冠脉综合症这样复杂多样化疾病显示疗效都非常困难，所以拿Losmapimod的失败说事似乎有些不公平。但是其它公司也都面临同样的困难，所以不能拿新药难做托词。

炎症和心脏病的关联是有大量数据支持的，但抗炎药却从未显示任何心脏病疗效。COX2抑制剂万络还因为心脏毒性被撤市，有学说指出对COX1的选择性打破了前列腺素的平衡。老的NASAID和糖皮质激素都有抗炎作用但未能显示心脏保护，有人认为是升高血压的缘故。只有阿司匹林有一定作用但是剂量却不足以抗炎。这些假说都有一定道理，但也反映这个问题的复杂性。心脏病受多种因素影响，而多数相关机理又都不止影响一个因素，只抗炎却无任何其它作用几乎没有可能。

P38是个毁人不倦的靶点，临床前和生物学数据非常诱人，但在制药工业投入巨额资金和时间后发现这是块荒地。这和PD-1临床前没人相信但临床表现惊人正相反。P38抑制剂不仅在心脏病这个抗炎药没有成功记录的领域，即使在关节炎这种传统自身免疫疾病也无建树。激酶抑制剂选择性很难非常高，而多数激酶抑制剂都或多或少对心脏有点副作用。Losmapimod虽然没有p38抑制剂常见的肝毒性，但二期临床没有达到主要实验终点（CRP和troponin浓度变化）。即使这些指标显著改善能否转化成生存优势都不一定，连这些指标都未能改变三期试验没有了根基。

20%的三期临床成功率区别可以让一个小公司迅速成为一个国际巨头，也可以让一个老牌劲旅短时间内消失。所以晚期项目严格的去风险十分关键，而葛兰素最近失败项目在这方面可能做的不够。新药研发最可怕的事情不是建不起高楼，而是即使根基不牢一样可以建造高度复杂、富丽堂皇的宫殿。一个项目可以和疾病毫无关系但整个开发工作可以涉及各个工种非常深奥的工作，让内行外行都赞叹工作的复杂和优雅。当然空中楼阁最终会坍塌，深奥的工作可能只是一个智力游戏，而投资者的耐心可是有限的。葛兰素面临变革的巨大压力。