【新闻事件】：今天美国生物技术公司Epizyme的表观遗传药物、EZH2抑制剂tazemetostat的IND申请被FDA受理，将开始BAP1缺失间皮瘤的临床开发。40-60%的新发生间皮瘤属于BAP1缺失型，Epizyme准备今年第三季度开始间皮瘤的二期临床试验。Tazemetostat已经在淋巴瘤的二期临床研究中。

【药源解析】：每年IND有很多，但是因为表观遗传药物虽然可能有很大潜力但目前还处于艰难的爬坡阶段，所以即使只是IND也值得讨论一下。在免疫疗法大潮出现之前，表观遗传学一度被认为是一个重要的抗肿瘤研究方向。表观遗传蛋白通过化学改造DNA、组蛋白而控制基因的表达，即使基因组成完全一样的双胞胎由于DNA、组蛋白修饰不同可以有不同身高、体重、疾病。EZH2是一个叫做PRC2的甲基化复合物的催化酶部分，在胚胎发育时很活跃，成人后活性大大下降。EZH2甲基化H3组蛋白第27位赖氨酸，如果过度活跃会限制抑癌基因的表达。

EZH2是表观遗传学中最为成熟的靶点，而Epizyme是表观遗传学的领导者之一。GSK也有一个较为领先的EZH2抑制剂，但tazemetostat是FIC。因为EZH2在淋巴癌中变异或过度表达最多，所以EZH2抑制剂的第一个适应症是淋巴癌，但目前为止效果一般。间皮瘤作为实体瘤微环境更为复杂，今年早些时候阿斯利康宣的CTLA4抗体tremelimumab在一个间皮瘤的二期临床试验失利，这个相对罕见的肿瘤依然没有化疗以外的有效疗法。

目前上市的表观遗传药物以治疗血液癌症的HDAC和DNMT抑制剂为主，EZH2是HMT里比较领先的。另一个HMT抑制剂，Epizyme自己的DOT1L抑制剂EPZ-5676也临床表现一般。但是表观遗传学还处于早期，理论上讲表观遗传蛋白的变化影响基因表达的生态环境，所以可能会有和调控肿瘤生远程径不同的治疗效果。另一类表观遗传蛋白BET最近也非常引入注目。

表观遗传蛋白当然也影响免疫相关基因的表达，所以和免疫疗法的组合代表了现在肿瘤治疗最前沿。今年在一个小型肺癌实验中，HDAC和DNMT抑制剂（两中表观遗传药物）和Opdivo联用显示一定前景（6人中4人存活两年以上）。当然这都是非常早期的结果，但是如果考虑到表观遗传机理的独特性，这些临床观察还是令人充满希望。